Découvrez les lauréats de notre dernier appel à projets 2025
ÉMERGENCE ET INNOVATION
Porteur de projet:
Pr C. Sautès-Fridman & Pr S. Oudard
Équipe:
« Inflammation, Complement and Cancer », Centre de Recherche des Cordeliers
Résumé grand public:
Les traitements d’immunothérapie ont révolutionné la prise en charge de nombreux cancers en réactivant les défenses immunitaires du patient contre sa tumeur. Cependant, seulement une partie des patients en bénéficient pleinement. Une analyse incluant 18 types de cancer, y inclus le cancer du rein, montre que, même lorsque la tumeur contient des structures immunitaires spécialisées appelées structures lymphoïdes tertiaires (TLS)—habituellement associées à une bonne réponse—près de 60 % des patients ne répondent pas. Comprendre pourquoi ces patients échappent malgré tout à l’immunothérapie est essentiel pour améliorer leur prise en charge.
Nos recherches ont mis en évidence un mécanisme totalement inattendu : certaines tumeurs produisent en grande quantité un neurotransmetteur appelé GABA, connu pour son rôle dans le cerveau. Nous avons découvert que ce GABA, produit majoritairement par les cellules tumorales, perturbe le fonctionnement des TLS, bloque l’activité des cellules B et T, et empêche ainsi l’immunothérapie d’agir efficacement. Ce phénomène a été observé non seulement dans le cancer du rein, mais aussi dans des cancers du poumon, de l’ovaire et des sarcomes.
Le projet proposé vise à comprendre précisément comment le GABA dérivé des cellules tumorales impacte les TLS. Pour cela, nous analyserons des tumeurs de patients répondeurs et non répondeurs grâce à une technologie très avancée de profilage spatial, appelée Xenium, qui permet d’observer cellule par cellule l’expression des gènes directement dans le tissu. Cette approche offrira une cartographie fine des interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires.
L’objectif final est de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour bloquer l’effet du GABA dans les tumeurs et restaurer l’efficacité de l’immunothérapie. À terme, ce projet pourrait permettre d’augmenter significativement le nombre de patients bénéficiant des traitements actuels et d’améliorer leur survie
Porteur de projet:
Dr C. Maiuri, Dr A. Gougelet
Équipe / Plateforme:
« Plateforme CHICS & Equipe ONCOLIV », Centre de Recherche des Cordeliers
Résumé grand public:
Non disponible
Porteur de projet:
Dr I. Boussaïd
Équipe:
«Normal and pathological hematopoiesis», Institut Cochin
Résumé grand public:
La leucémie myéloïde aiguë (LAM) et les cancers du côlon de stade III sont des maladies dont l’évolution reste difficile à prédire. Les approches classiques, basées sur l’ADN ou l’ARN, n’expliquent pas toujours pourquoi certains patients rechutent ou résistent aux traitements. Pour répondre à cette limite, nous avons développé POSTCODE, un outil unique au monde capable d’identifier des anomalies de régulation post-transcriptionnelle directement à partir de données de protéomique, c’est-à-dire en analysant comment la cellule transforme ses ARN en protéines.
Nos travaux récents ont montré que certaines LAM agressives, en particulier celles portant une anomalie du gène MLL (MLLr), perdent un mécanisme essentiel de contrôle de l’ARN appelé P-bodies, ce qui pourrait contribuer à leur résistance thérapeutique. Nous avons également réalisé un criblage inédit de plus de 1 700 médicaments, permettant pour la première fois d’identifier des molécules capables de restaurer ou perturber ces mécanismes, ouvrant ainsi une nouvelle voie pour des thérapies ciblées.
Le projet POSTCODE-PROOF vise à confirmer ces découvertes sur 40 patients atteints de LAM et à tester expérimentalement 10 médicaments prometteurs sur les formes MLLr. Mais le projet va plus loin : grâce à une collaboration avec le Pr Pierre Laurent-Puig, nous analyserons également 40 cancers du côlon de stade III, dont certains ont rechuté et d’autres non. Cette approche permettra de vérifier si les dérégulations post-transcriptionnelles observées dans la LAM jouent aussi un rôle déterminant dans l’évolution des tumeurs solides. À terme, ce projet pourrait conduire à de nouveaux outils pronostiques capables d’anticiper les rechutes, et à des stratégies innovantes pour cibler directement les mécanismes post-transcriptionnels dans plusieurs types de cancers.
Porteur de projet:
Dr A. Touzart
Équipe:
« Différenciation Lymphoïde Normale et Pathologique », INEM
Résumé grand public:
Les cancers du sang étudiés dans ce projet — les leucémies et lymphomes lymphoblastiques T et le lymphome à cellules du manteau — sont des formes agressives. Malgré des traitements lourds et des progrès importants, une proportion notable de patients ne répondent pas bien à la chimiothérapie et rechutent très tôt. Pour ces personnes, les chances de survie sont malheureusement très faibles. Une des raisons principales est que nous comprenons encore mal les mécanismes biologiques qui rendent certaines tumeurs particulièrement résistantes aux traitements.
Nous proposons d’utiliser une technologie de séquençage de nouvelle génération, appelée Oxford Nanopore, qui permet de lire de très longues molécules d’ADN en très longues molécules. Contrairement aux méthodes classiques, cette approche peut identifier simultanément toutes les anomalies présentes dans la tumeur : mutations, réarrangements du génome, pertes ou gains de régions chromosomiques, mais aussi modifications épigénétiques comme la méthylation de l’ADN, qui influence l’activité des gènes. Le tout peut être obtenu en une seule expérience, même à partir d’échantillons anciens conservés en blocs de paraffine (FFPE), ce qui est très utile en pratique clinique. Dans ce projet, nous séquencerons 100 échantillons provenant de patients réfractaires ou ayant bien répondu aux traitements. L’objectif est de comparer précisément le génome et l’épigénome des tumeurs résistantes pour comprendre ce qui les rend plus agressives. À terme, cela permettra d’identifier de nouveaux marqueurs biologiques capables de prédire la réponse aux traitements dès le diagnostic, et d’adapter les thérapies en fonction du profil moléculaire de chaque patient. Ce projet vise également à démontrer que cette nouvelle technologie pourrait remplacer plusieurs tests aujourd’hui nécessaires, rendant le diagnostic plus rapide et plus exhaustif. Il s’agit donc d’un pas important vers une médecine plus personnalisée et efficace pour des cancers encore difficiles à traiter.
Porteur de projet:
Dr T. Hirsch
Équipe:
« Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides (FunGEST) », Centre de Recherche des Cordeliers
Résumé grand public:
Le cancer est une maladie qui évolue en accumulant progressivement des modifications dans l’ADN des cellules. Certaines de ces modifications sont très rares et difficiles à détecter, mais elles peuvent pourtant jouer un rôle clé : annoncer un risque de rechute, signaler qu’un traitement devient inefficace ou révéler des anomalies déjà présentes dans les tissus sains. Les méthodes classiques de séquençage du génome ne permettent pas d’identifier ces mutations rares, car elles produisent trop d’erreurs de lecture. Le projet proposé vise à introduire en France une nouvelle technologie de séquençage beaucoup plus précise, appelée ppmSeq, capable de repérer des mutations présentes dans moins d’une cellule sur 1 million.
Cette technologie sera appliquée à trois situations. D’abord, chez les patients atteints d’un cancer du côlon, nous chercherons à détecter dans le sang des traces infimes d’ADN tumoral après la chirurgie. Ces informations pourraient permettre d’identifier plus tôt les patients à risque de récidive et d’adapter leur suivi. Ensuite, chez les enfants atteints d’hépatoblastome, nous analyserons le sang pour repérer une signature laissée par le cisplatine, un médicament de chimiothérapie. L’apparition précoce de cette signature pourrait signaler une résistance au traitement. Enfin, nous étudierons des tissus hépatiques non tumoraux pour détecter de petites populations de cellules porteuses d’anomalies génétiques, nommées mosaïques, susceptibles de contribuer à certaines maladies du foie.
À terme, ce projet pourrait améliorer le suivi des patients, affiner les traitements et mieux comprendre l’origine de certaines maladies hépatiques.
Porteur de projet:
Dr J. Favier, Dr T. Hirsch, Dr A. Gougelet
Équipes:
« Equipe Génétique et Métabolisme des cancers rares, Equipe Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides, Equipe Fonctions Oncogénique de la B-catenine dans le foie », Centre de Recherche des Cordeliers
Résumé grand public:
Les cancers sont des maladies très complexes, composées de différentes zones qui n’ont pas toutes les mêmes caractéristiques ni le même comportement. Pour mieux comprendre cette diversité interne, il devient essentiel de pouvoir observer directement, dans les tissus, comment les cellules utilisent et transforment les molécules dont elles ont besoin pour vivre. La « métabolomique spatiale » est une nouvelle technologie qui permet justement de cartographier les molécules présentes dans un tissu, un peu comme une carte qui montrerait où se trouvent les graisses, les sucres ou les médicaments dans une tumeur. La technique utilisée ici, appelée DESI, analyse les tissus sans préparation lourde et garde intacte l’organisation des cellules. Cela permet de voir, zone par zone, comment les tumeurs fonctionnent vraiment.
Dans ce projet, nous voulons tester l’intérêt de cette technologie sur trois types de tumeurs particulièrement difficiles à étudier :
• les tumeurs du rein papillaires, où nous cherchons à comprendre pourquoi certaines deviennent agressives alors que d’autres restent localisées ;
• l’hépatoblastome, un cancer du foie de l’enfant très hétérogène ;
• le carcinome hépatocellulaire, le cancer du foie le plus fréquent chez l’adulte, dont certaines formes dépendent fortement d’une voie moléculaire particulière (Wnt/β- caténine).
Pour chacun de ces cancers, nous disposons déjà de données très précises obtenues par d’autres techniques, comme l’analyse de l’expression des gènes dans les tissus. Ajouter la métabolomique spatiale permettra d’obtenir une vision beaucoup plus complète du fonctionnement réel des tumeurs. Ce projet pourrait ouvrir la voie à de nouveaux biomarqueurs, à une meilleure compréhension des mécanismes de progression tumorale, et à terme à des stratégies thérapeutiques mieux ciblées pour les patients.