Projets financés

Ciblage des macrophages pour surmonter la résistance à l’immunothérapie dans le carcinome hépatocellulaire

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Pauline Hamon

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

Le cancer représente un défi majeur en santé, et malgré les avancées de l’immunothérapie, tous les patients ne répondent pas à ces traitements. Parmi les obstacles identifiés, certaines cellules immunitaires présentes dans les tumeurs, appelées macrophages, jouent un rôle clé. Elles peuvent soit aider le système immunitaire à éliminer le cancer, soit, au contraire, bloquer la réponse immunitaire et favoriser la progression tumorale. Mieux comprendre leur comportement dans les tumeurs est essentiel pour améliorer l’efficacité des traitements actuels et en développer de nouveaux. Ce projet vise à cartographier précisément la localisation des macrophages et à analyser leurs interactions avec l’environnement immunitaire tumoral. En utilisant des technologies de pointe comme la cytométrie en flux spectrale et l’imagerie avancée, nous pourrons identifier les mécanismes qui rendent ces cellules bénéfiques ou nuisibles. Nous explorerons également des stratégies pour reprogrammer ces macrophages (modifier leur mode d'action) afin de renforcer l’efficacité de l’immunothérapie. À terme, ces recherches pourraient avoir un impact majeur pour les patients. En trouvant de nouvelles façons de cibler les macrophages, nous espérons améliorer les traitements immunothérapeutiques, les rendant plus efficaces et accessibles à un plus grand nombre de personnes. Ces avancées pourraient mener à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et à des approches plus personnalisées, augmentant les chances de succès tout en limitant les effets secondaires. Mieux comprendre le rôle du système immunitaire dans le cancer nous rapproche d’une médecine plus précise et plus efficace, ouvrant la voie à des thérapies innovantes et durables.

Analyse du paysage chromatinien 3D des MPNSTs à l’aide de la technologie Hi-C

Type : Projets scientifiques

Porteurs de projet : Eric Pasmant, Djihad Hadjadj

Equipe : Génomique et épigénétique des tumeurs rares, Institut Cochin

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNSTs) sont des cancers rares et agressifs, qui se développent à partir des cellules de la gaine des nerfs. Elles sont fréquemment associées à la neurofibromatose de type 1 (NF1), une maladie génétique qui prédispose les patients à développer ces tumeurs. Les MPNSTs sont particulièrement difficiles à traiter, et leur pronostic est souvent très mauvais en raison de leur agressivité et de leur tendance à se développer rapidement. Actuellement, il n'existe pas de traitement efficace spécifique pour ces tumeurs, et les options thérapeutiques disponibles restent limitées. Ce projet de recherche se concentre sur l’utilisation d’une technologie innovante, la Hi-C, pour analyser la structure tridimensionnelle de l’ADN à l’intérieur des cellules des MPNSTs. En étudiant la manière dont les différentes régions de l’ADN interagissent dans l’espace, nous espérons identifier des modifications de la structure chromosomique qui favorisent la croissance tumorale et la progression de la maladie. Ces réarrangements chromosomiques complexes sont souvent à l'origine des changements épigénétiques et des anomalies de régulation génétique observées dans les tumeurs. En cartographiant ces altérations chromosomiques, nous pourrons non seulement mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des MPNSTs, mais aussi identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de ces tumeurs. L’objectif est d’améliorer le diagnostic en développant des outils plus précis pour détecter les MPNSTs à un stade précoce et d’offrir des options thérapeutiques plus efficaces, basées sur les altérations génétiques identifiées. Cette recherche pourrait améliorer le pronostic des patients.

- MPNSTs signifie Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (Tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques).
- Hi-C est une technique de biologie moléculaire utilisée pour étudier l’organisation tridimensionnelle de la chromatine dans le noyau cellulaire.

Profilage épigénomique de l’ADN libre circulant (cfDNA) pour caractériser l’évolution dynamique des sous-types moléculaires du cancer du poumon à petites cellules de stade étendu au cours de la chimio-immunothérapie de première ligne (EPICIRC SCLC)

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Simon Garinet

Equipe : Médecine personnalisée, pharmacogénomique, optimisation thérapeutique (MEPPOT), CRC

Le projet EPICIRC SCLC vise à améliorer notre compréhension et le traitement du cancer du poumon à petites cellules de stade étendu (ES SCLC), la forme la plus agressive de cancer du poumon, représentant 15 % de tous les cas. Malgré les traitements actuels, qui combinent chimiothérapie et immunothérapie, le pronostic reste sombre, avec une survie moyenne de seulement 12 mois. Des recherches récentes ont montré que ce cancer peut être classé en quatre sous-types, qui répondent différemment aux traitements anticancéreux. Toutefois, ces sous-types peuvent évoluer au fil du temps, en particulier durant la chimiothérapie, ce qui pourrait expliquer pourquoi de nombreux patients finissent par devenir résistants au traitement. Comprendre comment ces sous-types évoluent pourrait ouvrir la voie à de meilleures stratégies thérapeutiques, mais il est difficile d’étudier ces changements car de nouveaux échantillons tumoraux sont rarement collectés après le diagnostic. Le projet EPICIRC SCLC relève ce défi en utilisant les biopsies liquides, une technique peu invasive qui permet d’analyser l’ADN libre circulant (cfDNA) présent dans le sang des patients. Cette approche permet de suivre l’évolution du profil moléculaire de la tumeur dans le temps, sans avoir besoin de nouveaux prélèvements tissulaires. En recueillant et analysant des échantillons sanguins à trois moments clés — avant le traitement, après quatre cycles de chimio-immunothérapie, et lors de la progression de la maladie —, le projet vise à suivre l’évolution des sous-types moléculaires tumoraux et à identifier les schémas associés à la résistance aux traitements. Grâce à des technologies épigénomiques avancées, nous étudierons la régulation des gènes et les changements de leur activité pendant le traitement. Cela permettra de dresser une carte détaillée de l’évolution moléculaire de la tumeur et pourrait mettre en lumière de nouvelles cibles pour de futurs traitements. À long terme, ces découvertes pourraient permettre de développer des stratégies thérapeutiques plus personnalisées, aidant les cliniciens à choisir les traitements en fonction du profil moléculaire spécifique du cancer de chaque patient, à différents stades de leur prise en charge. .

Signatures moléculaires HPV (papillomavirus humain) dans les lésions de haut-grade de la vulve (VIN3) : corrélations aux données de génomique fonctionnelle et intégration au C-MOT.

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : David Veyer

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

Les cancers de la vulve sont majoritairement causés par les papillomavirus humains (HPV). Ces cancers ont pour origine des lésions prétumorales dites de bas grade qui évoluent en lésions de haut grade avant d’atteindre le stade cancer. En l’absence d’outil diagnostic précis et de symptômes évocateurs, les lésions de bas grade sont rarement détectées et la plupart des patientes sont prises en charge au stade de lésions de haut grade. Il n’existe aucun moyen de savoir si une lésion prétumorale va régresser d’elle-même ou évoluer vers le cancer. Un traitement est donc proposé systématiquement quand des lésions de haut grade sont découvertes. Ce traitement repose sur la chirurgie (vulvectomie), le traitement au laser ou l’utilisation d’un médicament en gel dans certains cas. Afin de mieux comprendre ces cancers, les équipes cliniques et biologiques impliquées dans la prise en charge de ces lésions proposent de travailler sur les échantillons ayant permis le diagnostic d’une cinquantaine de patientes à l’Hôpital Européen Georges Pompidou. S’appuyant sur une grande expertise dans l’analyse des HPV et l’analyse génétique des tumeurs réalisées au Centre de Recherche des Cordeliers, ils pensent pouvoir mieux comprendre les mécanismes de cette évolution tumorale. Ces résultats amélioreront le diagnostic (plus précoce, plus précis, plus pronostique) et la prise en charge thérapeutique (nouveaux médicaments). Aucune étude de cette ampleur n’a été réalisée à ce jour. Ce projet a également pour objectif de servir de modèle pour la mise en place d’un environnement de recherche propice aux grandes avancées dans les cancers gynécologiques induits par l’HPV. Sous l’égide de l’institut du cancer « CARPEM », un groupe de travail « HPV Gynéco » sera consolidé, ce qui permettra de fluidifier les liens entre les médecins, les chercheurs et les patientes.

Recherche de signatures métaboliques pour le pronostic des patients atteints de cancers rares du rein

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Judith Favier

Equipe : Génétique et Métabolisme des cancers rares (GEMECARE), CRC

Les cancers du rein surviennent chez 15 000 personnes/an en France et sont responsables d’environ 4 500 décès/an. Nous nous intéressons aux cancers rares du rein (30 % des cas) qui sont rarement à l’origine de métastases (5% des cas) mais deviennent à ce stade très agressifs avec une survie des patients de moins de 2 ans. Ce pronostic très sombre nécessite d’identifier au plus tôt les patients avec des tumeurs à risque de métastaser. Des études suggèrent qu’il existe des marqueurs de gravité visibles par exemple lors de l’analyse microscopique de la tumeur, lorsqu’on étudie son métabolisme ou lorsque l’on retrouve des mutations sur certains gènes au sein de la tumeur. Toutefois ces pistes sont encore au stade de recherche et aucun marqueur biologique n’est utilisé en routine diagnostique pour identifier les patients porteurs de ces tumeurs à risque. L’objectif de notre travail sera de définir ces marqueurs en comparant les tumeurs rares du rein localisées avec les mêmes types de tumeurs mais ayant disséminé, à l’origine de métastases. Nous regarderons le métabolisme de ces tumeurs, ce qu’elles utilisent comme nutriments pour se développer et disséminer et quelles mutations génétiques favorisent ces métastases. L’objectif est d’identifier des marqueurs biologiques, pouvant être utilisés en routine sur les plateformes hospitalières, permettant d’identifier ces formes rares et grave de cancers du rein afin d’adapter la surveillance et le traitement des patients avant qu’ils ne développent une métastase.

Integrative analysis of metabolomic of hepatocellular carcinoma: from mutational process to prognostic biomarker

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Jessica Zucman-Rossi

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

Nous cherchons à découvrir des signatures basées sur l’évaluation des métabolites tumoraux associées aux différents sous-groupes moléculaires du carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) et à relier ces découvertes aux processus mutationnels et aux résultats cliniques. Dans la première partie de l’étude, nous analyserons 100 échantillons de carcinome hépatocellulaire, déjà classés en sept sous-groupes moléculaires grâce au séquençage du génome entier et de l’ARN. En utilisant une technique avancée de métabolomique, nous quantifierons 5400 métabolites dans ces tumeurs. Notre objectif est d’identifier les métabolites significativement surexprimés ou sous-exprimés dans chaque sous-groupe moléculaire. Dans la deuxième partie de l’étude, nous voulons corréler les signatures mutationnelles connues dérivées du séquençage du génome entier avec les profils métabolomiques de ces tumeurs. En examinant les signatures mutationnelles spécifiques au CHC, nous espérons comprendre la relation entre les processus mutationnels responsable de la transformation maligne et l’accumulation de ces métabolites dans la tumeur. De plus, nous identifierons les signatures métabolomiques associées aux causes courantes du carcinome hépatocellulaire (par exemple, alcool, syndrome métabolique, hépatites B et C) et aux causes rares (par exemple, aflatoxine B1, hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine), y compris les cas sans causes connues.Dans la troisième partie de l’étude, nous relierons les signatures métabolomiques identifiées aux résultats cliniques après résection hépatique chez les 100 patients (récidive tumorale et survie). Cette approche intégrative vise à améliorer notre compréhension du paysage métabolique du CHC et de ses implications en matière de pronostic.

Un atlas spatial des cellules tumorales et immunitaires de l’hépatoblastome en réponse à la chimiothérapie.

Type : Master 2

Porteur de projet : Marianna Gortan

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

L’hépatoblastome est le cancer du foie le plus fréquent chez l’enfant, touchant généralement les enfants de moins de cinq ans. Bien que les traitements combinant une chimiothérapie spécifique (le cisplatine) et la chirurgie permettent à la majorité des enfants de survivre, certains développent une chimiorésistance, ce qui limite les options thérapeutiques. Des recherches ont montré que l’hépatoblastome est une tumeur hétérogène composée de trois types cellulaires différents : « hépatocytaire », « progéniteur » et « mésenchymateux », présentant des caractéristiques variables en termes de différenciation cellulaire, de prolifération et de réponse immunitaire. Le type « progéniteur », le moins différencié, pose un problème particulier en raison de sa chimiorésistance, de son rôle dans les rechutes, et de sa capacité à échapper à l’environnement immunitaire. Notre projet vise à comprendre comment ces différents types cellulaires tumoraux se répartissent et évoluent, en particulier sous l’effet de la chimiothérapie. Nous cherchons à comprendre pourquoi certaines cellules tumorales résistent au traitement et comment elles interagissent avec leur microenvironnement. Pour cela, nous utilisons des technologies de pointe, notamment l’immunofluorescence multiplexée, afin d’étudier l’organisation spatiale des cellules tumorales et du microenvironnement. Une expérience pilote de cartographie tridimensionnelle des cellules tumorales et immunitaires sera également menée. À l’aide de logiciels spécialisés, nous analyserons les images de ces échantillons afin de localiser précisément chaque type cellulaire et de mieux comprendre les interactions entre eux.En créant une cartographie détaillée des tumeurs et de leur environnement, nous espérons identifier des architectures tumorales spécifiques associées à la chimiorésistance. Ces informations pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, en ciblant les barrières tumorales/immunitaires ou en inhibant certains points de contrôle immunitaire.En résumé, notre objectif est de mieux comprendre l’architecture des tumeurs d’hépatoblastome afin d’améliorer les stratégies thérapeutiques et le pronostic des enfants concernés.

Stress oxydant dans les cancers SDH-déficients

Type : Thèses

Porteur de projet : Amandine Jacquet, PI: Judith Favier

Equipe : Génétique et Métabolisme des cancers rares (GEMECARE), CRC

Les phéochromocytomes et les paragangliomes (PPGL) sont des tumeurs rares, souvent d’origine génétique. Elles se développent dans les glandes surrénales et peuvent apparaître dès l’enfance. Chez certaines personnes, une mutation particulière d’un gène appelé SDHB augmente le risque de formes agressives de la maladie, avec des métastases, notamment dans les os. Le traitement principal est la chirurgie mais lorsqu’il y a des métastases, la chirurgie ne suffit plus, et il devient essentiel de trouver d’autres traitements efficaces. Comme ces tumeurs sont rares, la recherche avance lentement, car peu d’entreprises pharmaceutiques s’y intéressent. Mon équipe travaille depuis plusieurs années sur cette maladie. Grâce à des échantillons de patients suivis à l’Hôpital Européen Georges Pompidou, et à des modèles de cellules de souris génétiquement modifiées qui reproduisent la pathologie, nous avons testé de nouveaux traitements. Nous avons identifié deux molécules prometteuses capables de tuer spécifiquement les cellules atteintes par la mutation SDHB, tout en épargnant les cellules saines. La première agit en provoquant une forme de mort cellulaire liée au stress oxydant, appelée ferroptose. La seconde semble agir par d’autres mécanismes, comme la paraptose ou l’autophagie, des processus naturels récemment mieux compris. Notre projet vise à : 1. Comprendre comment ces molécules agissent, en étudiant les mécanismes de mort cellulaire. 2. Analyser leur impact sur le métabolisme du fer et le stress oxydant. 3. Tester leur efficacité sur des modèles de souris atteintes de PPGL. À long terme, nous espérons combiner ces molécules pour améliorer leur effet, limiter les effets secondaires, et anticiper les résistances aux traitements. Ce projet pourrait aussi inspirer de nouvelles approches pour d’autres cancers liés à des mutations similaires.

Apport de la fragmentomique de l’ADN tumoral circulant dans le cancer du pancréas métastatique

Type : Post-doctorat

Porteur de projet : Erwan VO-QUANG

Equipe : Médecine personnalisée, pharmacogénomique, optimisation thérapeutique (MEPPOT), CRC

Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus agressifs et difficiles à traiter. Il progresse souvent sans symptômes visibles, ce qui entraîne un diagnostic tardif et un taux de survie très faible, inférieur à 10 % après cinq ans. Les traitements actuels reposent sur la chimiothérapie, avec des protocoles comme le FOLFIRINOX ou la combinaison Gemcitabine/nab-Paclitaxel. Cependant, il est difficile de prédire à l’avance qui y répondra favorablement. Pour améliorer la prise en charge, les chercheurs développent de nouveaux outils permettant d’identifier les patients les plus susceptibles de répondre à un traitement donné. L’une des approches récentes repose sur la fragmentomique de l’ADN tumoral circulant (ADNtc), c’est-à-dire l’analyse des petits fragments d’ADN libérés dans le sang par les cellules cancéreuses. Cette technique pourrait aider à mieux comprendre la signature génétique des tumeurs et ainsi guider le choix du traitement de manière plus personnalisée. L’objectif du projet est d’étudier l’apport de cette technique dans le cancer du pancréas métastatique, en analysant des échantillons de sang collectés avant traitement dans plusieurs études cliniques. Grâce à des méthodes avancées de séquençage et d’analyse informatique, nous espérons identifier des signatures capables de prédire l’efficacité des traitements. À terme, ces travaux pourraient permettre d’adapter le traitement à chaque patient, améliorant ainsi les chances de succès et limitant les effets secondaires.

Caractérisation, par protéomique unicellulaire, de l'immunopeptidome des néoplasies myéloïdes mutées pour les facteurs d'épissage, guidée par les éléments transposables.

Type : Post-doctorat

Porteur de projet : Devdeep Mukherjee

Equipe : Hématopoïèse normale et pathologique, Institut Cochin

Les syndromes myélodysplasiques (MDS) sont des maladies préleucémiques touchant la moelle osseuse par l’accumulation de mutations dans un environnement immunitaire altéré par le vieillissement. Aucun traitement curatif n’est disponible en dehors de la greffe de moelle osseuse. Certaines mutations produisent des protéines nouvelles en incorporant des acides aminés issus de régions habituellement silencieuses du génome. Nous nous proposons d’identifier ces protéines nouvelles, de déterminer si elles sont immunogènes c’est-à-dire si elles peuvent induire une réponse immunitaire de la part de lymphocytes qui les reconnaitraient spécifiquement comme le non-soi. Nous allons inclure dans cette étude les échantillons de moelle osseuse de patients qui ont donné leur consentement à la recherche et qui portent les mutations les plus à même de produire les nouvelles protéines. Puis nous confirmerons la présence des nouvelle protéines grâce à une technique innovante de protéomique à l’échelle de la cellule unique et enfin nous rechercherons les cellules immunitaires qui reconnaissent ces protéines pour les caractériser. Sont-elles activées ou inhibées ? L’enjeu est le développement d’une immunothérapie ciblée qui pourrait être mise en oeuvre à l’issue de nos travaux au sein de groupes coopérateurs cliniques français et européen.

Le GABA intestinal dans le syndrome métabolique et l’immunosupression associés au cancer

Type : Thèses

Porteur de projet : Marie Valet, PI: Guido Kroemer, Maria Castedo

Equipe : Métabolisme, Cancer et Immunité, CRC

Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent chez l’homme et le troisième chez la femme. Le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) représente 80% des cancers du poumon chez l’Humain. Il est souvent détecté à un stade avancé et le taux de survie à 5 ans est faible, en raison d’une mauvaise réponse aux thérapies anti-cancéreuses, dont les immunothérapies font partie. Aujourd’hui, il est essentiel d’en identifier les causes et de trouver des stratégies permettant d’y remédier. Récemment, nous avons obtenu des données indiquant que la réponse aux immunothérapies chez des patients atteints de CBNPC est lié à une altération de la composition du microbiote intestinal impliqué dans la métabolisation d’un acide aminé. On observe notamment une association entre la présence de bactéries intestinales impliquées dans la dégradation de ce métabolite et une augmentation de la survie chez les patients atteints de CBNPC et traités avec des immunothérapies. Mon sujet de thèse vise à comprendre le rôle de cet acide aminé dans des modèles murins de CBNPC et à identifier des moyens de contrer ses effets. Pour cela, j’étudie les interactions entre métabolisme, cancer et immunité. Au cours des trois premières années de thèse, j’ai démontré que cet acide aminé favorise la croissance tumorale et réduit l’efficacité des immunothérapies. Cet effet peut être contrecarré par l’administration d’une bactérie impliquée dans sa dégradation, qui diminue la croissance tumorale et améliore la survie des souris. La quatrième année de thèse sera consacrée à l’étude approfondie du potentiel thérapeutique de cette bactérie, afin d’évaluer son utilisation comme probiotique et d’identifier de nouveaux marqueurs métaboliques pronostiques et/ou prédictifs de la réponse aux traitements. À terme, ces résultats pourraient améliorer la prise en charge des patients atteints de CBNPC.

Unlocking Post-Transcriptional Biomarkers and Vulnerabilities in Cancer Using POSTCODE: Proof-of-Concept in AML and Colorectal Cancer

Type : Projet scientifique

Porteur de projet : Ismaël Boussaid

Équipe : Hématopoïèse normale et pathologique, Institut Cochin

La leucémie myéloïde aiguë (LAM) et les cancers du côlon de stade III sont des maladies dont l’évolution reste difficile à prédire. Les approches classiques, basées sur l’ADN ou l’ARN, n’expliquent pas toujours pourquoi certains patients rechutent ou résistent aux traitements. Pour répondre à cette limite, nous avons développé POSTCODE, un outil unique au monde capable d’identifier des anomalies de régulation post-transcriptionnelle directement à partir de données de protéomique, c’est-à-dire en analysant comment la cellule transforme ses ARN en protéines. Nos travaux récents ont montré que certaines LAM agressives, en particulier celles portant une anomalie du gène MLL (MLLr), perdent un mécanisme essentiel de contrôle de l’ARN appelé P-bodies, ce qui pourrait contribuer à leur résistance thérapeutique. Nous avons également réalisé un criblage inédit de plus de 1 700 médicaments, permettant pour la première fois d’identifier des molécules capables de restaurer ou perturber ces mécanismes, ouvrant ainsi une nouvelle voie pour des thérapies ciblées. Le projet POSTCODE-PROOF vise à confirmer ces découvertes sur 40 patients atteints de LAM et à tester expérimentalement 10 médicaments prometteurs sur les formes MLLr. Mais le projet va plus loin : grâce à une collaboration avec le Pr Pierre Laurent-Puig, nous analyserons également 40 cancers du côlon de stade III, dont certains ont rechuté et d’autres non. Cette approche permettra de vérifier si les dérégulations post-transcriptionnelles observées dans la LAM jouent aussi un rôle déterminant dans l’évolution des tumeurs solides. À terme, ce projet pourrait conduire à de nouveaux outils pronostiques capables d’anticiper les rechutes, et à des stratégies innovantes pour cibler directement les mécanismes post-transcriptionnels dans plusieurs types de cancers.

Déterminants spatiaux associés à la résistance à l’immunothérapie dans les tumeurs rénales et mécanismes sous-jacents

Type : Projet scientifique

Porteur de projet : Catherine Sautès-Fridman

Équipe : Inflammation, Complément et Cancer, groupe « Immunothérapie des cancers »

Les traitements d’immunothérapie ont révolutionné la prise en charge de nombreux cancers en réactivant les défenses immunitaires du patient contre sa tumeur. Cependant, seulement une partie des patients en bénéficient pleinement. Une analyse incluant 18 types de cancer, dont le cancer du rein, montre que, même lorsque la tumeur contient des structures immunitaires spécialisées appelées structures lymphoïdes tertiaires (TLS) — habituellement associées à une bonne réponse — près de 60 % des patients ne répondent pas. Comprendre pourquoi ces patients échappent malgré tout à l’immunothérapie est essentiel pour améliorer leur prise en charge. Nos recherches ont mis en évidence un mécanisme totalement inattendu : certaines tumeurs produisent en grande quantité un neurotransmetteur appelé GABA, connu pour son rôle dans le cerveau. Nous avons découvert que ce GABA, produit majoritairement par les cellules tumorales, perturbe le fonctionnement des TLS, bloque l’activité des cellules B et T, et empêche ainsi l’immunothérapie d’agir efficacement. Ce phénomène a été observé non seulement dans le cancer du rein, mais aussi dans des cancers du poumon, de l’ovaire et des sarcomes. Le projet proposé vise à comprendre précisément comment le GABA dérivé des cellules tumorales impacte les TLS. Pour cela, nous analyserons des tumeurs de patients répondeurs et non répondeurs grâce à une technologie très avancée de profilage spatial, appelée Xenium, qui permet d’observer cellule par cellule l’expression des gènes directement dans le tissu. Cette approche offrira une cartographie fine des interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires. L’objectif final est de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour bloquer l’effet du GABA dans les tumeurs et restaurer l’efficacité de l’immunothérapie. À terme, ce projet pourrait permettre d’augmenter significativement le nombre de patients bénéficiant des traitements actuels et d’améliorer leur survie.

Caractérisation génomique et épigénomique des LBL-T/LAL-T R/R et des LCM R/R grâce au développement de la technologie de séquençage long read Nanopore

Type : Projet scientifique

Porteur de projet : Aurore Touzart

Équipe : Normal and pathological lymphoid differentiation, INEM

Les cancers du sang étudiés dans ce projet — les leucémies et lymphomes lymphoblastiques T et le lymphome à cellules du manteau — sont des formes agressives. Malgré des traitements lourds et des progrès importants, une proportion notable de patients ne répondent pas bien à la chimiothérapie et rechutent très tôt. Pour ces personnes, les chances de survie sont malheureusement très faibles. Une des raisons principales est que nous comprenons encore mal les mécanismes biologiques qui rendent certaines tumeurs particulièrement résistantes aux traitements. Nous proposons d’utiliser une technologie de séquençage de nouvelle génération, appelée Oxford Nanopore, qui permet de lire de très longues molécules d’ADN. Contrairement aux méthodes classiques, cette approche peut identifier simultanément toutes les anomalies présentes dans la tumeur : mutations, réarrangements du génome, pertes ou gains de régions chromosomiques, mais aussi modifications épigénétiques comme la méthylation de l’ADN, qui influence l’activité des gènes. Le tout peut être obtenu en une seule expérience, même à partir d’échantillons anciens conservés en blocs de paraffine (FFPE), ce qui est très utile en pratique clinique. Dans ce projet, nous séquencerons 100 échantillons provenant de patients réfractaires ou ayant bien répondu aux traitements. L’objectif est de comparer précisément le génome et l’épigénome des tumeurs résistantes pour comprendre ce qui les rend plus agressives. À terme, cela permettra d’identifier de nouveaux marqueurs biologiques capables de prédire la réponse aux traitements dès le diagnostic, et d’adapter les thérapies en fonction du profil moléculaire de chaque patient. Ce projet vise également à démontrer que cette nouvelle technologie pourrait remplacer plusieurs tests aujourd’hui nécessaires, rendant le diagnostic plus rapide et plus exhaustif. Il s’agit donc d’un pas important vers une médecine plus personnalisée et efficace pour des cancers encore difficiles à traiter.

Séquençage haute-fidélité du génome complet pour détecter l’ADN tumoral circulant et caractériser le mosaïcisme somatique

Type : Projet scientifique

Porteur de projet : Théo Hirsch

Équipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FunGeST), CRC

Le cancer est une maladie qui évolue en accumulant progressivement des modifications dans l’ADN des cellules. Certaines de ces modifications sont très rares et difficiles à détecter, mais elles peuvent pourtant jouer un rôle clé : annoncer un risque de rechute, signaler qu’un traitement devient inefficace ou révéler des anomalies déjà présentes dans les tissus sains. Les méthodes classiques de séquençage du génome ne permettent pas d’identifier ces mutations rares, car elles produisent trop d’erreurs de lecture. Le projet proposé vise à introduire en France une nouvelle technologie de séquençage beaucoup plus précise, appelée ppmSeq, capable de repérer des mutations présentes dans moins d’une cellule sur 1 million. Cette technologie sera appliquée à trois situations. D’abord, chez les patients atteints d’un cancer du côlon, nous chercherons à détecter dans le sang des traces infimes d’ADN tumoral après la chirurgie. Ces informations pourraient permettre d’identifier plus tôt les patients à risque de récidive et d’adapter leur suivi. Ensuite, chez les enfants atteints d’hépatoblastome, nous analyserons le sang pour repérer une signature laissée par le cisplatine, un médicament de chimiothérapie. L’apparition précoce de cette signature pourrait signaler une résistance au traitement. Enfin, nous étudierons des tissus hépatiques non tumoraux pour détecter de petites populations de cellules porteuses d’anomalies génétiques, nommées mosaïques, susceptibles de contribuer à certaines maladies du foie. À terme, ce projet pourrait améliorer le suivi des patients, affiner les traitements et mieux comprendre l’origine de certaines maladies hépatiques.

Cartographie spatiale du métabolisme tumoral par imagerie DESI-MSI en 2D

Type : Projet scientifique

Porteurs de projet : Judith Favier, Théo Hirsch, Angélique Gougelet

Équipes : Génétique et Métabolisme des cancers rares, Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides, Fonctions Oncogéniques de la β-caténine dans le foie, CRC

Les cancers sont des maladies très complexes, composées de différentes zones qui n’ont pas toutes les mêmes caractéristiques ni le même comportement. Pour mieux comprendre cette diversité interne, il devient essentiel de pouvoir observer directement, dans les tissus, comment les cellules utilisent et transforment les molécules dont elles ont besoin pour vivre. La « métabolomique spatiale » est une nouvelle technologie qui permet justement de cartographier les molécules présentes dans un tissu, un peu comme une carte qui montrerait où se trouvent les graisses, les sucres ou les médicaments dans une tumeur. La technique utilisée ici, appelée DESI, analyse les tissus sans préparation lourde et garde intacte l’organisation des cellules. Cela permet de voir, zone par zone, comment les tumeurs fonctionnent vraiment. Dans ce projet, nous voulons tester l’intérêt de cette technologie sur trois types de tumeurs particulièrement difficiles à étudier : les tumeurs du rein papillaires, où nous cherchons à comprendre pourquoi certaines deviennent agressives alors que d’autres restent localisées ; l’hépatoblastome, un cancer du foie de l’enfant très hétérogène ; et le carcinome hépatocellulaire, le cancer du foie le plus fréquent chez l’adulte, dont certaines formes dépendent fortement d’une voie moléculaire particulière (Wnt/β-caténine). Pour chacun de ces cancers, nous disposons déjà de données très précises obtenues par d’autres techniques, comme l’analyse de l’expression des gènes dans les tissus. Ajouter la métabolomique spatiale permettra d’obtenir une vision beaucoup plus complète du fonctionnement réel des tumeurs. Ce projet pourrait ouvrir la voie à de nouveaux biomarqueurs, à une meilleure compréhension des mécanismes de progression tumorale, et à terme à des stratégies thérapeutiques mieux ciblées pour les patients.