Projets financés

Ciblage des macrophages pour surmonter la résistance à l’immunothérapie dans le carcinome hépatocellulaire

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Pauline Hamon

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

Le cancer représente un défi majeur en santé, et malgré les avancées de l’immunothérapie, tous les patients ne répondent pas à ces traitements. Parmi les obstacles identifiés, certaines cellules immunitaires présentes dans les tumeurs, appelées macrophages, jouent un rôle clé. Elles peuvent soit aider le système immunitaire à éliminer le cancer, soit, au contraire, bloquer la réponse immunitaire et favoriser la progression tumorale. Mieux comprendre leur comportement dans les tumeurs est essentiel pour améliorer l’efficacité des traitements actuels et en développer de nouveaux. Ce projet vise à cartographier précisément la localisation des macrophages et à analyser leurs interactions avec l’environnement immunitaire tumoral. En utilisant des technologies de pointe comme la cytométrie en flux spectrale et l’imagerie avancée, nous pourrons identifier les mécanismes qui rendent ces cellules bénéfiques ou nuisibles. Nous explorerons également des stratégies pour reprogrammer ces macrophages (modifier leur mode d'action) afin de renforcer l’efficacité de l’immunothérapie. À terme, ces recherches pourraient avoir un impact majeur pour les patients. En trouvant de nouvelles façons de cibler les macrophages, nous espérons améliorer les traitements immunothérapeutiques, les rendant plus efficaces et accessibles à un plus grand nombre de personnes. Ces avancées pourraient mener à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et à des approches plus personnalisées, augmentant les chances de succès tout en limitant les effets secondaires. Mieux comprendre le rôle du système immunitaire dans le cancer nous rapproche d’une médecine plus précise et plus efficace, ouvrant la voie à des thérapies innovantes et durables.

Analyse du paysage chromatinien 3D des MPNSTs à l’aide de la technologie Hi-C

Type : Projets scientifiques

Porteurs de projet : Eric Pasmant, Djihad Hadjadj

Equipe : Génomique et épigénétique des tumeurs rares, Institut Cochin

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNSTs) sont des cancers rares et agressifs, qui se développent à partir des cellules de la gaine des nerfs. Elles sont fréquemment associées à la neurofibromatose de type 1 (NF1), une maladie génétique qui prédispose les patients à développer ces tumeurs. Les MPNSTs sont particulièrement difficiles à traiter, et leur pronostic est souvent très mauvais en raison de leur agressivité et de leur tendance à se développer rapidement. Actuellement, il n'existe pas de traitement efficace spécifique pour ces tumeurs, et les options thérapeutiques disponibles restent limitées. Ce projet de recherche se concentre sur l’utilisation d’une technologie innovante, la Hi-C, pour analyser la structure tridimensionnelle de l’ADN à l’intérieur des cellules des MPNSTs. En étudiant la manière dont les différentes régions de l’ADN interagissent dans l’espace, nous espérons identifier des modifications de la structure chromosomique qui favorisent la croissance tumorale et la progression de la maladie. Ces réarrangements chromosomiques complexes sont souvent à l'origine des changements épigénétiques et des anomalies de régulation génétique observées dans les tumeurs. En cartographiant ces altérations chromosomiques, nous pourrons non seulement mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des MPNSTs, mais aussi identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de ces tumeurs. L’objectif est d’améliorer le diagnostic en développant des outils plus précis pour détecter les MPNSTs à un stade précoce et d’offrir des options thérapeutiques plus efficaces, basées sur les altérations génétiques identifiées. Cette recherche pourrait améliorer le pronostic des patients.

- MPNSTs signifie Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (Tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques).
- Hi-C est une technique de biologie moléculaire utilisée pour étudier l’organisation tridimensionnelle de la chromatine dans le noyau cellulaire.

Profilage épigénomique de l’ADN libre circulant (cfDNA) pour caractériser l’évolution dynamique des sous-types moléculaires du cancer du poumon à petites cellules de stade étendu au cours de la chimio-immunothérapie de première ligne (EPICIRC SCLC)

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Simon Garinet

Equipe : Médecine personnalisée, pharmacogénomique, optimisation thérapeutique (MEPPOT), CRC

Le projet EPICIRC SCLC vise à améliorer notre compréhension et le traitement du cancer du poumon à petites cellules de stade étendu (ES SCLC), la forme la plus agressive de cancer du poumon, représentant 15 % de tous les cas. Malgré les traitements actuels, qui combinent chimiothérapie et immunothérapie, le pronostic reste sombre, avec une survie moyenne de seulement 12 mois. Des recherches récentes ont montré que ce cancer peut être classé en quatre sous-types, qui répondent différemment aux traitements anticancéreux. Toutefois, ces sous-types peuvent évoluer au fil du temps, en particulier durant la chimiothérapie, ce qui pourrait expliquer pourquoi de nombreux patients finissent par devenir résistants au traitement. Comprendre comment ces sous-types évoluent pourrait ouvrir la voie à de meilleures stratégies thérapeutiques, mais il est difficile d’étudier ces changements car de nouveaux échantillons tumoraux sont rarement collectés après le diagnostic. Le projet EPICIRC SCLC relève ce défi en utilisant les biopsies liquides, une technique peu invasive qui permet d’analyser l’ADN libre circulant (cfDNA) présent dans le sang des patients. Cette approche permet de suivre l’évolution du profil moléculaire de la tumeur dans le temps, sans avoir besoin de nouveaux prélèvements tissulaires. En recueillant et analysant des échantillons sanguins à trois moments clés — avant le traitement, après quatre cycles de chimio-immunothérapie, et lors de la progression de la maladie —, le projet vise à suivre l’évolution des sous-types moléculaires tumoraux et à identifier les schémas associés à la résistance aux traitements. Grâce à des technologies épigénomiques avancées, nous étudierons la régulation des gènes et les changements de leur activité pendant le traitement. Cela permettra de dresser une carte détaillée de l’évolution moléculaire de la tumeur et pourrait mettre en lumière de nouvelles cibles pour de futurs traitements. À long terme, ces découvertes pourraient permettre de développer des stratégies thérapeutiques plus personnalisées, aidant les cliniciens à choisir les traitements en fonction du profil moléculaire spécifique du cancer de chaque patient, à différents stades de leur prise en charge. .

Signatures moléculaires HPV (papillomavirus humain) dans les lésions de haut-grade de la vulve (VIN3) : corrélations aux données de génomique fonctionnelle et intégration au C-MOT.

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : David Veyer

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

Les cancers de la vulve sont majoritairement causés par les papillomavirus humains (HPV). Ces cancers ont pour origine des lésions prétumorales dites de bas grade qui évoluent en lésions de haut grade avant d’atteindre le stade cancer. En l’absence d’outil diagnostic précis et de symptômes évocateurs, les lésions de bas grade sont rarement détectées et la plupart des patientes sont prises en charge au stade de lésions de haut grade. Il n’existe aucun moyen de savoir si une lésion prétumorale va régresser d’elle-même ou évoluer vers le cancer. Un traitement est donc proposé systématiquement quand des lésions de haut grade sont découvertes. Ce traitement repose sur la chirurgie (vulvectomie), le traitement au laser ou l’utilisation d’un médicament en gel dans certains cas. Afin de mieux comprendre ces cancers, les équipes cliniques et biologiques impliquées dans la prise en charge de ces lésions proposent de travailler sur les échantillons ayant permis le diagnostic d’une cinquantaine de patientes à l’Hôpital Européen Georges Pompidou. S’appuyant sur une grande expertise dans l’analyse des HPV et l’analyse génétique des tumeurs réalisées au Centre de Recherche des Cordeliers, ils pensent pouvoir mieux comprendre les mécanismes de cette évolution tumorale. Ces résultats amélioreront le diagnostic (plus précoce, plus précis, plus pronostique) et la prise en charge thérapeutique (nouveaux médicaments). Aucune étude de cette ampleur n’a été réalisée à ce jour. Ce projet a également pour objectif de servir de modèle pour la mise en place d’un environnement de recherche propice aux grandes avancées dans les cancers gynécologiques induits par l’HPV. Sous l’égide de l’institut du cancer « CARPEM », un groupe de travail « HPV Gynéco » sera consolidé, ce qui permettra de fluidifier les liens entre les médecins, les chercheurs et les patientes.

Recherche de signatures métaboliques pour le pronostic des patients atteints de cancers rares du rein

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Judith Favier

Equipe : Génétique et Métabolisme des cancers rares (GEMECARE), CRC

Les cancers du rein surviennent chez 15 000 personnes/an en France et sont responsables d’environ 4 500 décès/an. Nous nous intéressons aux cancers rares du rein (30 % des cas) qui sont rarement à l’origine de métastases (5% des cas) mais deviennent à ce stade très agressifs avec une survie des patients de moins de 2 ans. Ce pronostic très sombre nécessite d’identifier au plus tôt les patients avec des tumeurs à risque de métastaser. Des études suggèrent qu’il existe des marqueurs de gravité visibles par exemple lors de l’analyse microscopique de la tumeur, lorsqu’on étudie son métabolisme ou lorsque l’on retrouve des mutations sur certains gènes au sein de la tumeur. Toutefois ces pistes sont encore au stade de recherche et aucun marqueur biologique n’est utilisé en routine diagnostique pour identifier les patients porteurs de ces tumeurs à risque. L’objectif de notre travail sera de définir ces marqueurs en comparant les tumeurs rares du rein localisées avec les mêmes types de tumeurs mais ayant disséminé, à l’origine de métastases. Nous regarderons le métabolisme de ces tumeurs, ce qu’elles utilisent comme nutriments pour se développer et disséminer et quelles mutations génétiques favorisent ces métastases. L’objectif est d’identifier des marqueurs biologiques, pouvant être utilisés en routine sur les plateformes hospitalières, permettant d’identifier ces formes rares et grave de cancers du rein afin d’adapter la surveillance et le traitement des patients avant qu’ils ne développent une métastase.

Integrative analysis of metabolomic of hepatocellular carcinoma: from mutational process to prognostic biomarker

Type : Projets scientifiques

Porteur de projet : Jessica Zucman-Rossi

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

Nous cherchons à découvrir des signatures basées sur l’évaluation des métabolites tumoraux associées aux différents sous-groupes moléculaires du carcinome hépatocellulaire (cancer primitif du foie) et à relier ces découvertes aux processus mutationnels et aux résultats cliniques. Dans la première partie de l’étude, nous analyserons 100 échantillons de carcinome hépatocellulaire, déjà classés en sept sous-groupes moléculaires grâce au séquençage du génome entier et de l’ARN. En utilisant une technique avancée de métabolomique, nous quantifierons 5400 métabolites dans ces tumeurs. Notre objectif est d’identifier les métabolites significativement surexprimés ou sous-exprimés dans chaque sous-groupe moléculaire. Dans la deuxième partie de l’étude, nous voulons corréler les signatures mutationnelles connues dérivées du séquençage du génome entier avec les profils métabolomiques de ces tumeurs. En examinant les signatures mutationnelles spécifiques au CHC, nous espérons comprendre la relation entre les processus mutationnels responsable de la transformation maligne et l’accumulation de ces métabolites dans la tumeur. De plus, nous identifierons les signatures métabolomiques associées aux causes courantes du carcinome hépatocellulaire (par exemple, alcool, syndrome métabolique, hépatites B et C) et aux causes rares (par exemple, aflatoxine B1, hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine), y compris les cas sans causes connues.Dans la troisième partie de l’étude, nous relierons les signatures métabolomiques identifiées aux résultats cliniques après résection hépatique chez les 100 patients (récidive tumorale et survie). Cette approche intégrative vise à améliorer notre compréhension du paysage métabolique du CHC et de ses implications en matière de pronostic.

Un atlas spatial des cellules tumorales et immunitaires de l’hépatoblastome en réponse à la chimiothérapie.

Type : Master 2

Porteur de projet : Marianna Gortan

Equipe : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (FUNGEST), CRC

L’hépatoblastome est le cancer du foie le plus fréquent chez l’enfant, touchant généralement les enfants de moins de cinq ans. Bien que les traitements combinant une chimiothérapie spécifique (le cisplatine) et la chirurgie permettent à la majorité des enfants de survivre, certains développent une chimiorésistance, ce qui limite les options thérapeutiques. Des recherches ont montré que l’hépatoblastome est une tumeur hétérogène composée de trois types cellulaires différents : « hépatocytaire », « progéniteur » et « mésenchymateux », présentant des caractéristiques variables en termes de différenciation cellulaire, de prolifération et de réponse immunitaire. Le type « progéniteur », le moins différencié, pose un problème particulier en raison de sa chimiorésistance, de son rôle dans les rechutes, et de sa capacité à échapper à l’environnement immunitaire. Notre projet vise à comprendre comment ces différents types cellulaires tumoraux se répartissent et évoluent, en particulier sous l’effet de la chimiothérapie. Nous cherchons à comprendre pourquoi certaines cellules tumorales résistent au traitement et comment elles interagissent avec leur microenvironnement. Pour cela, nous utilisons des technologies de pointe, notamment l’immunofluorescence multiplexée, afin d’étudier l’organisation spatiale des cellules tumorales et du microenvironnement. Une expérience pilote de cartographie tridimensionnelle des cellules tumorales et immunitaires sera également menée. À l’aide de logiciels spécialisés, nous analyserons les images de ces échantillons afin de localiser précisément chaque type cellulaire et de mieux comprendre les interactions entre eux.En créant une cartographie détaillée des tumeurs et de leur environnement, nous espérons identifier des architectures tumorales spécifiques associées à la chimiorésistance. Ces informations pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, en ciblant les barrières tumorales/immunitaires ou en inhibant certains points de contrôle immunitaire.En résumé, notre objectif est de mieux comprendre l’architecture des tumeurs d’hépatoblastome afin d’améliorer les stratégies thérapeutiques et le pronostic des enfants concernés.