Il ne fait aucun doute que l’obésité pourrait devenir le premier facteur de risque évitable de cancer, avant le tabac. Néanmoins, la compréhension moléculaire de ce lien épidémiologique n’en est encore qu’à ses débuts, nécessitant une investigation approfondie de plusieurs cancers majeurs (notamment les cancers du sein, du colon et du foie). Par exemple, il sera important de comprendre quels sous-types de cancers génétiquement ou immunologiquement définis sont associés à des aberrations métaboliques bien définies. Bien qu’il ait été généralement admis que des aberrations majeures dans le métabolisme (excès calorique, mauvaise qualité nutritionnelle, ingestion de toxines, altérations du microbiote intestinal, absence d’activité physique, etc.) peuvent provoquer l’oncogenèse et la progression tumorale via des effets cellulaires autonomes, il est devenu de plus en plus évident que les altérations métaboliques peuvent avoir un impact sur le cancer par des effets indirects leucocytaires, à savoir une inflammation chronique pro-cancérigène ainsi qu’une immunosurveillance anticancéreuse réduite (l’immunosurveillance est le rôle du système immunitaire dans le contrôle de la prolifération cellulaire)  [Zitvogel Nature Immunology 2017].

La découverte d’altérations métaboliques dans les cancers peut conduire à de nouvelles cibles exploitables dans le domaine de l’immuno-oncologie. Par exemple, l’autophagie, qui joue un rôle majeur dans le métabolisme [Galluzzi Cell 2014], peut être ciblée pour la thérapie tumorale [Galluzzi EMBO J 2016]. L’altération de l’autophagie est une caractéristique générale de l’obésité et de la vieillesse [Cellule Lopez-Otin 2016]. Des équipes associées au CARPEM ont démontré que les cancers chez des souris ayant un processus autophagique défectueux ne provoquent pas de réponse immunitaire anticancéreuse dans le cadre de la chimiothérapie ou de la radiothérapie [Michaud Science 2011, Galluzzi Nat Rev Clin Oncol 2017]. Ils ont également démontré que dans les cancers du sein humains traités par chimiothérapie adjuvante, l’autophagie défectueuse est associée à une mauvaise immunosurveillance, comme l’indique un mauvais ratio CD8 / FOXP3 [Kroemer Nature Med 2015, Ladoire Autophagy 2016]. Ainsi, des stratégies peuvent être développées pour induire l’autophagie par le jeûne ou de nouveaux agents pharmacologiques [Galluzzi Nat Rev Drug Discov 2017] dans le but de stimuler la réponse immunitaire anticancéreuse [Pietrocola Cancer Cell 2016]. En revanche, dans le cancer colorectal, l’inhibition de l’autophagie pourrait être envisagée pour prévenir l’oncogenèse [Levy Nat Cell Biol 2015].

Les équipes du CARPEM ont également découvert que la pyridoxine (vitamine B6) peut stimuler les réponses immunitaires anticancéreuses dans le contexte des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) sur un modèle de souris orthotopiques traitées au cisplatine [Aranda Oncogene 2015]. Dans le CPNPC humain, de faibles taux d’expression de la pyridoxal kinase (PDXK) par les cellules néoplasiques sont en corrélation avec une faible infiltration par les cellules dendritiques DC-LAMP + (DC) et indique un mauvais pronostic [Galluzzi Cell Report 2012]. De plus, des taux élevés d’adduits de poly adénosine ribosyl (PAR) produits par PAR polymérase-1 (PARP) sont corrélés avec une faible infiltration de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ dans le CPNPC humain, ces deux observations indiquent un mauvais pronostic. [Michels et al. 2014 Cancer Research ; Michels et al. Annales 2016 Oncologie; Fridman Nat Rev Clin Oncol 2017]. Ceci suggère la possibilité d’utiliser des inhibiteurs de PARP comme immunomodulateurs dans certains cas.

Les équipes du CARPEM poursuivront leurs recherches avec le quadruple objectif :

• d’établir de nouvelles associations plus précises entre les caractéristiques métaboliques et les sous-types de cancer moléculaires / immunologiques,

• d’étudier de nouvelles relations de cause à effet entre le dysmétabolisme et l’oncogenèse, ainsi que la progression tumorale,

• d’établir de nouveaux biomarqueurs pour la stratification des risques dans les principaux types de cancer,

• d’identifier des cibles moléculaires pouvant constituer des points d’intervention pour la prise en charge clinique et pharmacologique des patients atteints de cancer.