Hsa-miR-31-3p expression is linked to progression-free survival in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with anti-EGFR therapy
Manceau G1, Imbeaud S, Thiebaut R, Liebaert F, Fontaine K, Rousseau F, Genin B, Le Corre D, Didelot A, Vincent M, Bachet JB, Chibaudel B, Bouche O, Landi B, Bibeau F, Leroy K, Penault-Llorca F, Van Laethem JL, Demetter P, Tejpar S, Rossi S, Mosakhani N, Osterlund P, Ristamaki R, Sarhadi VK, Knuutila S, Boige V, Andre T, Laurent-Puig P. Clin Cancer Res. 2014 Apr
PURPOSE: To identify miRNAs that predict response to anti-EGFR antibodies in wild-type KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC) patients.
EXPERIMENTAL DESIGN: microRNA profiling was performed in a training set of 87mCRC patients refractory to chemotherapy treated with anti-EGFR antibodies. This included 33 fresh frozen (FF) and 35 formalin fixed paraffin embedded (FFPE) samples retrospectively collected and 19 prospectively collected FF samples. An independent validation cohort consisting of 19 FF and 26 FFPE prospectively collected samples from mCRC patients treated with anti-EGFR antibodies was used to confirm our findings.
RESULTS: After screening the expression of 1,145 miRNAs in FF samples from the training set, we identified that hsa-miR-31-3p expression level was significantly associated with progression-free survival (PFS). Statistical models based on miRNA expression discriminated between high and low risk of progression for both FF and FFPE samples. These models were confirmed in the validation cohort for both FF (HR: 4.1 CI95%[1.1-15.3] P<0.04) and FFPE samples (HR=2.44 CI95%[1.1- 5.4] P= 0.028). The percentage of variation of RECIST criteria in the validation series was significantly associated with the expression level of hsa-miR-31-3p (r2=0.49 p=0.0035) and risk status determined by hsa-miR-31-3p expression level (p=0.02, Kruskal-Wallis rank test). Nomograms were built and validated to predict PFS depending onhsa-miR-31-3p expression level. Following in vitro studies, we identified 47 genes regulated by hsa-miR-31-3p.
CONCLUSIONS: Hsa-miR-31-3p appears to be a new mCRC biomarker whose expression level allows for the identification of patients with wild-type KRAS mCRC who are more likely to respond to anti-EGFR therapy.
Hsa-miR-31-3p expression is linked to progression-free survival in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with anti-EGFR therapy
Manceau G1, Imbeaud S, Thiebaut R, Liebaert F, Fontaine K, Rousseau F, Genin B, Le Corre D, Didelot A, Vincent M, Bachet JB, Chibaudel B, Bouche O, Landi B, Bibeau F, Leroy K, Penault-Llorca F, Van Laethem JL, Demetter P, Tejpar S, Rossi S, Mosakhani N, Osterlund P, Ristamaki R, Sarhadi VK, Knuutila S, Boige V, Andre T, Laurent-Puig P. Clin Cancer Res. 2014 Apr
Un nouveau marqueur pour les cancers colorectaux métastatiques ?
Les efforts des équipes du CARPEM pour transférer directement et rapidement les compétences du « laboratoire au chevet du malade » ont déjà prouvé leur intérêt dans la prise en charge des patients. Ainsi, en 2006, la mise en évidence des mutations de l’oncogène KRAS dans la réponse aux thérapies anti-EGFR dans le cancer colorectal métastatique par l’équipe du Pr Pierre Laurent-Puig a changé la prise en charge thérapeutique de ces patients. En effet, cette équipe a montré que la présence de mutations touchant le gène KRAS est associée à une résistance aux anticorps anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) tel que le Cetuximab. Ainsi, la détermination du statut mutationnel du gène KRAS est devenue une étape incontournable du bilan pré-thérapeutique initial. Actuellement, un des challenges est d’identifier, chez les patients n’ayant pas de tumeur mutée KRAS, des marqueurs susceptibles de prédire la réponse au traitement. L’équipe du Pr Pierre Laurent-Puig en collaboration avec la société Integragen s’est intéressée aux micro-ARN qui pourraient jouer un rôle dans la résistance aux traitements anti-EGFR.
Le niveau d’expression du microARN Hsa-mir31-3p est un prédicteur de la réponse aux traitements anti-EGFR chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique
Patients et Méthodes
Dans un premier temps, l’expression de 1145 miARN sur 84 tumeurs colorectales et 5 muqueuses coliques saines a été analysée. L’étude a ensuite été conduite à partir de 3 sous-groupes de patients :
- une série rétrospective de 33 patients présentant une tumeur non mutée KRAS et traités par du cetuximab et de l’irinotecan (groupe 1),
- une série prospective de 19 patients ayant reçus une chimiothérapie avec du cetuximab ou du panitumumab (groupe 2)
- une série prospective de 19 patients traités par panitumumab et irinotecan en troisième ligne de traitement (groupe 3).
Résultats
Un modèle à risques proportionnels de Cox, sur composantes principales à partir du groupe 1, a permis d’identifier une signature prédictive de 11 miARN associés à une survie sans progression (p<0.01). Une validation par PCR quantitative a montré que l’information concernant la survie était associée à un seul miARN, le hsa-mir-31-3p. L’étude du niveau d’expression de ce miARN sur les 33 patients du groupe 1 en considérant le statut mutation de BRAF a mis en évidence un rapport des risques instantanés de 1.9 IC à 95% [1.1-2.9]. Dans les deux séries prospectives (38 patients) l’impact pronostique d’hsa-miR31-3p s’est également traduit par un HR de 1,9 (IC95 : 1,1-3,1). Le modèle multivarié obtenu avec le groupe 1 a ensuite été appliqué sur les groupes 2 et 3 afin de prédire la survie sans progression des patients. La précision de la prédiction mesurée par l’aire sous la courbe ROC est de 0.77. La performance du test demeure stable entre 10 et 48 semaines. Le modèle à risque proportionnel de Cox basé sur le log de l’expression du hsa-mir31-3p, ajustée sur les facteurs de composantes principales élaboré sur le groupe 1 en utilisant le statut mutationnel de BRAF comme variable clinique a permis de classer les patients des groupes 2 et 3 en fonction de la survie sans progression grâce à un score de risque (p = 0.005), avec une spécificité de 62% [IC à 95% : 38%-82%] et une sensibilité de 82% [IC à 95% : 56%-96%]. Enfin, un nomogramme intégrant le niveau d’expression du hsa-mir-31-3p, l’âge, le sexe et le statut mutationnel de BRAF qui permet de prédire le risque de progression (p = 0.0001) a été établi.
Conclusion
Ce nomogramme basé sur l’expression du hsa-mir-31-3p est le premier outil disponible qui permet d’identifier au sein des patients non mutés pour KRAS ceux qui seraient éligibles à un traitement par anticorps anti-EGFR.
Cette nouvelle étude renforce l’idée que la génomique doit aujourd’hui être reconnue comme une stratégie scientifique puissante pour les étapes initiales de la gestion personnalisée des cancers. C’est pourquoi nos équipes du CARPEM poursuivent notamment le développement de cette recherche génomique pour apporter des éléments de compréhension à la carcinogenèse de différents types tumoraux (cancers digestifs, endocriniens, hématologiques, pulmonaires…).
Présentation le 21 mars 2013 de ces travaux à la Société Nationale Française de Gastro-Entérologie
Commentaire du Pr Pierre Laurent-Puig : « L’identification des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique qui auront des taux de réponses différents aux traitements permettra une approche personnalisée du traitement de ce cancer. Nos études ont démontré que le bio-marqueur hsa-miR-31-3p permet de prédire la probabilité de survie chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique traités par agents anti-EGFR s’ils sont porteurs du gène KRAS non-muté (wild-type). Comme environ deux tiers des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ont le gène KRAS non muté, l’utilisation de ce marqueur dans la pratique clinique aidera à mieux cibler le traitement par anti-EGFR pour de nombreux patients ; cela évitera aux patients pour lesquels ce traitement n’apporterait probablement aucun bénéfice clinique de subir les effets toxiques associés aux anti-EGFR et cela empêchera également de perdre du temps en ayant la possibilité d’administrer d’autres traitements mieux adaptés. »
