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BIONIKK: résultats du premier essai clinique randomisé basé sur les groupes moléculaires dans le carcinome rénal métastatique

Le cancer du rein représente 3% de l’ensemble des cancers diagnostiqués. En France, plus de 11 000 nouveaux cas ont été recensés en 2011, dont 30% de patients avec des métastases. D’un point de vue histologique, le carcinome rénal à cellules claire (ccrcc i.e clear-cell renal cell carcinoma) est le plus fréquent (près de 80% des cancers du rein).

Les travaux antérieurs des équipes du CARPEM ont permis de dissocier 4 sous-groupes moléculaires de carcinome rénal à cellules claires (ccrcc1 à ccrcc4) sur la base de données transcriptomiques, associés à la sensibilité au sunitinib (inhibiteur de tyrosine kinase) et à une infiltration immunitaire et angiogénique distincte du microenvironnement tumoral. Les tumeurs qui répondent moins bien au sunitinib présentent soit un microenvironnement tumoral peu inflammatoire et peu infiltré (ccrcc1) ou à l’inverse très inflammatoire, très infiltré avec une forte expression des marqueurs liés aux points de contrôles immunitaires (ccrcc4). Près de la moitié des tumeurs les plus réactives au sunitinib sont quant à elles associée à une importante angiogenèse et à un microenvironnement immunitaire très inflammatoire (ccrcc2). Enfin, il existe un plus petit groupe de tumeur avec une bonne capacité de réponse au sunitinib, qui présentent des caractéristiques moléculaires et pathologiques proche du tissu rénal normal (ccrcc3) (Beuselinck B et al., Clin Cancer Res, 2015).

Les travaux de Yann-Alexandre Vano et al., du CARPEM et de l’Institut du Cancer Paris CARPEM, publiés dans la revue Lancet Oncology, montrent les résultats du premier essai clinique randomisé basé sur les sous-groupes moléculaires dans le carcinome rénal métastatique.

Les auteurs ont étudié l’hypothèse selon laquelle les 4 sous-groupes de tumeurs sont capables de répondre à différentes stratégies thérapeutiques basées sur l’utilisation du nivolumab (anti-PD1) seul ou en combinaison avec l’ipilimumab (anti-CTLA4), et d’un VEGFR-TKI (inhibiteur de tyrosine kinase). Pour répondre à cette problématique, un essai clinique randomisé de phase 2 pilotée par les biomarqueurs, a été conçu pour évaluer le taux de réponse objective en fonction du groupe moléculaire et du traitement assigné, chez des patients atteint d’un carcinome rénal à cellules claires métastatique. Ainsi, les patients atteints de ccrcc1 ou ccrcc4 ont été assignés de manière aléatoire au nivolumab seul ou au nivolumab + ipilimumab, et ceux atteints de ccrcc2 ou ccrcc3 ont reçu le nivolumab + ipilimumab ou un VEGFR-TKI.

Les résultats montrent que la réponse aux traitements par le nivolumab seul, nivolumab + ipilimumab et par les VEGFR-TKI varie en fonction de la composition du microenvironnement tumoral. Les différents groupes de ccrcc sont des entités biologiquement distinctes par les principales caractéristiques de leur microenvironnement tumoral. Ainsi, la sélection du traitement en fonction des sous-groupes moléculaires apparaît comme crucial dans la prise en charge des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires métastatique.

Cette étude est la première à démontrer la faisabilité et l’avantage d’une sélection prospective des patients en se basant sur le phénotype moléculaire des tumeurs pour orienter le choix du traitement de première ligne dans le carcinome rénal à cellules claires métastatique. Ces résultats ouvrent la voie à de nouveaux essais clinique de plus grande envergure basée sur les biomarqueurs.

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