Programme 2 : Cancer et hétérogénéité: un défi pour la prise en charge des patients

Ce programme est coordonné par Pr Eric Tartour et Dr. Valérie Taly

Thème majeur du programme

La tumeur est un écosystème complexe défini par des interactions spatio-temporelles entre différents types cellulaires.

→ Impact majeur sur l’équilibre réponse / résistance aux traitements

→ Décodage de l’interaction tumeur-hôte

→ Identification et validation de biomarqueurs composites reflétant mieux la complexité des tumeurs pour développer des traitements personnalisés

Les altérations génomiques survenant dans les cellules cancéreuses, conduisant à l’activation d’oncogènes et à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, représentent le mécanisme majeur de la cancérogenèse et de la progression du cancer. Les connaissances basées sur ces altérations ont permis le développement de thérapies ciblées et donc l’amélioration du pronostic chez un nombre important de patients atteints de cancer. Plus récemment, l’implication du microenvironnement tumoral de l’hôte et, en particulier, l’implication du système immunitaire de l’hôte tumoral dans le contrôle de la progression tumorale a été démontrée. La perte de l’immunité anti-tumorale et le développement de mécanismes d’échappement par les effecteurs immunitaires sont en corrélation avec l’agressivité du cancer. Par conséquent, il est logique de cibler le microenvironnement et / ou de manipuler le système immunitaire de l’hôte pour éradiquer les tumeurs ou empêcher leur réapparition.

L’hétérogénéité tumorale affectant les cellules malignes et immunitaires peut expliquer que le ciblage d’une voie de signalisation cellulaire dérégulée ne parvienne pas le plus souvent à maîtriser totalement la croissance tumorale. Pour progresser au-delà du stade actuel de nos connaissances, basé sur le développement d’outils innovants (analyse de cellules uniques), ce programme de recherche intégrée 2 explorera l’hétérogénéité des cellules malignes et la diversité des hôtes dans le microenvironnement tumoral. Nous cherchons également à analyser les interactions dynamiques entre les cellules tumorales et les différents composants cellulaires du microenvironnement tumoral. Nos résultats serviront de base au développement et à la validation de nouveaux biomarqueurs pronostiques et théranostiques composites (association de plusieurs molécules s’exprimant de manière anormale), reflétant mieux la complexité de la tumeur et prenant en compte son hétérogénéité.

Pourquoi ce thème ?

Dans le précédent programme CARPEM, nous avons étudié l’hétérogénéité tumorale et fourni de nouvelles classifications moléculaires pronostiques [Assié Nature Genet 2014, Marisa Plos Med 2013, Guinney Nature Med 2015, Letouze Cancer Cell 2013, Schulze Nature Genet 2015, Pilati Cancer Cell 2014] .

Nous avons également démontré l’impact des biomarqueurs immunitaires dérivés du microenvironnement tumoral, tels que l’immunoscore dans le cancer colorectal [Mlecnik Immunity 2016] ou le profil des récepteurs inhibiteurs dans le carcinome rénal [Giraldo Clin Cancer Res 2015, Granier Cancer Res 2017] pour prédire le résultat clinique des patients. Enfin, sur la base de notre expertise complémentaire, nous avons intégré les approches génétiques et immunologiques et démontré une relation intime entre les sous-groupes moléculaires tumoraux définis et la composition immunitaire et stromale associée au microenvironnement tumoral [Becht Clin Cancer Res 2016, Mansuet-Lupo 2016, Bindea Immunity 2016, Becht Adv Immunol 2016, Giraldo Clin Cancer Res 2016; Roussel Oncoimmunol 2017]. Une nouvelle classification des tumeurs résulte de cette stratégie.

Nos résultats publiés ont conduit à la classification de plusieurs types tumoraux majeurs en 4-5 sous-groupes. Néanmoins, nous sommes conscients du fait qu’au sein de ces sous-groupes, il existe une énorme hétérogénéité. Sur la base de ces observations, nous visons maintenant à plonger plus profondément dans la caractérisation de l’hétérogénéité tumorale par des technologies d’analyse cellulaire unique et en utilisant des approches multiparamétriques.

Les travaux préliminaires d’une des équipes CARPEM décrivent que l’hétérogénéité tumorale au niveau de la cellule unique peut permettre d’identifier les événements initiateurs qui régissent le phénotype et donc le pronostic [Chesnais et al, Blood 2017]. En outre, le lien complexe entre le sous-groupe moléculaire des tumeurs et le paysage immunitaire du microenvironnement tumoral nous a convaincu qu’il existait un dialogue fort entre la tumeur et les cellules immunitaires qui façonnent réciproquement le phénotype de ces cellules. L’identification des voies de signalisation impliquées dans ce dialogue, au niveau épigénétique dans des modèles murins, des cultures organoïdes 3D (pour les cancers solides) ou des modèles humanisés reproduisant des niches de moelle osseuse (pour les hémopathies malignes), permettra d’identifier de nouveaux biomarqueurs composites et de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous pensons également que ce programme de recherche intégrée élucidera de nouveaux mécanismes de résistance à la thérapie anticancéreuse.

Contexte général et besoins médicaux

Contexte général :
Les tumeurs sont des écosystèmes complexes définis par des interactions spatio-temporelles entre différents types de cellules. Elles sont hétérogènes non seulement dans la composition des cellules tumorales elles-mêmes avec leur évolution sous-clonale, mais aussi dans la composition de leur infiltrat immunitaire, cliniquement pertinent car il a un impact majeur sur l’équilibre réponse / résistance aux traitements (chimiothérapies, médicaments anticancéreux ciblés et immunothérapie). Le décryptage au niveau cellulaire des interactions complexes entre les altérations génomiques dans les cellules tumorales et le microenvironnement tumoral est essentiel pour comprendre l’histoire naturelle du cancer, pour établir le pronostic et développer des stratégies de traitement personnalisées.

Pour illustrer cela, nous prendrons l’exemple du cancer du côlon pour lequel le besoin médical de marqueurs pronostiques est important :

  • Les cancers détectés précocement, stade II (sans propagation au-delà de l’organe d’origine) sont guéris dans la grande majorité des cas par chirurgie avec des taux de récidive de 20 à 30%. Ainsi, en dehors de certaines situations cliniques particulières, il n’y a pas de recommandation pour une chimiothérapie adjuvante.
  • Dans les formes plus évoluées avec envahissement ganglionnaire, une chimiothérapie adjuvante est recommandée, bien que 50% des patients soient guéris uniquement par chirurgie.

En conséquence, 20 à 30% des patients souffrant d’un cancer du côlon de stade II sont sous-traités, tandis que 50% des patients du stade III sont sur-traités, ce qui nécessite l’établissement de marqueurs pronostiques précis qui éviteraient la souffrance et limiteraient les frais.

Nous avons établi le rôle de l’Immunoscore ™ en tant que méthode pour prédire le pronostic des stades II et III dans le cancer du côlon (communication orale ASCO 2016). Nous avons également démontré le rôle des classifications moléculaires comme marqueur pronostique des cancers du colon, validés dans un large essai randomisé adjuvant dans le cancer du côlon (communication orale ASCO 2017). Nous avons montré une relation forte entre la classification moléculaire et l’infiltration immunitaire. Grâce à nos collaborations nationales et internationales, ainsi qu’à la participation de plusieurs leaders d’opinion clés, membres du CARPEM, dans le domaine du cancer colorectal (J. Taieb, J. Galon, F. Pagès, HW Fridman, P. Laurent-Puig), nous sommes en mesure d’apporter une contribution significative, peut-être révolutionnaire à la gestion des patients atteints de cancer du côlon.

Besoins médicaux:
Parmi les nouvelles stratégies thérapeutiques, l’immunothérapie a démontré le bénéfice qu’elle apporte aux patients. L’immunothérapie englobe 2 approches :

  • L’immunothérapie passive implique l’administration d’anticorps générés en laboratoire ou de cellules immunitaires transférées de manière adoptive (lymphocyte T) qui sont dirigés directement contre les cellules cancéreuses et conduisent au rejet de la tumeur.
  • L’immunothérapie active, telle que la vaccination, vise à éliminer les cellules cancéreuses basées par l’activation de cellules immunitaires endogènes (du patient) qui reconnaissent des antigènes spécifiques de la tumeur. D’autres méthodes actives, telles que l’utilisation d’agents immunomodulateurs (lénalidomide, thalidomide …), peuvent avoir un effet anti-tumoral en agissant directement sur les cellules cancéreuses. Cependant, ils peuvent également avoir une influence sur l’interaction entre les cellules tumorales et stromales et / ou sur la délivrance d’un signal immunomodulateur par l’activation des cellules T cytotoxiques. Ce signal peut renforcer la réponse immunitaire, par inversion de l’immunosuppression induite par la tumeur et son microenvironnement, pour augmenter l’immunité anti-cancéreuse endogène.

Ces dernières années, il a également été démontré que l’efficacité clinique du blocage des récepteurs inhibiteurs tels que PD-1 / PD-L1 requiert la préexistence de cellules T CD8+ anti-tumorales [Tumeh Nature 2014; Granier ESMO Open 2017]. Les patients n’ayant pas de cellules T CD8+ pourront être vaccinés contre le cancer avant l’immunothérapie immunomodulatrice. Les résultats récents des équipes du CARPEM suggèrent fortement que l’induction de cellules T CD8+ intra-tumorales pourrait nécessiter une première vaccination à proximité de l’emplacement de la tumeur [Sandoval Sci Transl Med 2013; Nizard Nat Commun 2017]. Ce concept sera complètement exploré dans ce projet de recherche intégrée.

Le renouvellement de l’immunothérapie contre le cancer a été principalement relancé par les progrès dans les thérapies avec des cellules T adoptives et des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Ces nouvelles classes thérapeutiques sont des acteurs majeurs de l’arsenal des agents anticancéreux, contribuant à transformer les cancers métastatiques en maladies chroniques. De plus, certaines chimiothérapies dites «immunogéniques» (cyclophosphamide, oxaliplatine …) ont nécessité le recrutement et l’implication de l’immunité tumorale pour leur efficacité clinique [Galluzzi Cancer Cell. 2015].

Dans la plupart des cancers, les biomarqueurs justifiant l’utilisation de l’immunothérapie manquent encore ou nécessitent une optimisation et une validation dans de grandes cohortes de patients. Dans les hémopathies malignes, les biomarqueurs de pronostic sont principalement basés sur les caractéristiques génétiques des leucémies au départ et lors de la première évaluation après la chimiothérapie de première ligne. Nous devons caractériser la tumeur et / ou le microenvironnement immunitaire ou non-immunitaire contribuant à la résistance primaire au traitement, à la progression de la maladie et à la rechute afin d’affiner la classification et d’optimiser les soins aux patients. Les besoins médicaux englobent l’intégration des biomarqueurs composites issus d’analyses multiparamétriques de la tumeur dans le contexte de son microenvironnement.

Principaux objectifs scientifiques avec la vision de l'intégration multidisciplinaire et de la traduction à la clinique

Le déchiffrage de l’hétérogénéité tumorale ainsi que les interactions complexes entre les cellules malignes et leur microenvironnement au niveau unicellulaire constituent la prochaine étape pour améliorer le traitement du cancer.

WP3 : Développement et amélioration de nouvelles technologies pour comprendre l’hétérogénéité des cancers

Nous visons à développer et valider des technologies et des procédures innovantes pour la caractérisation de l’hétérogénéité du cancer, dépistant ainsi les biomarqueurs de la maladie résiduelle et de la résistance au traitement.

WP4 : Modèles précliniques pour répondre aux problématiques liées à l’hétérogénéité des hôtes et des tumeurs

Nous intégrerons des modèles animaux précliniques et l’analyse de tumeurs humaines pour intégrer la coopération de la réponse immunitaire et des altérations génomiques dans le développement d’un cancer.

WP5 : Les biomarqueurs composites : un nouveau défi dans la prise en charge des patients

Nous validerons des biomarqueurs composites pour la prédiction du pronostic, la réponse au traitement et la toxicité des médicaments dans de grandes cohortes de patients.

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Aurore Hattabi, PhD : Coordinatrice Scientifique du CARPEM
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