Programme 1 : Métabolisme, Génétique, Immunité et Environnement

Ce programme est coordonné par les Pr Guido Kroemer et Jessica Zucman-Rossi

Thème majeur du programme

Dans ce programme, nous explorerons les relations épidémiologiques entre

  • les principaux signes d’aberrations métaboliques (surpoids, obésité, carences en vitamines, syndrome métabolique, diabète…) et
  • l’incidence, le sous-type moléculaire, les résultats et la réponse thérapeutique de plusieurs cancers majeurs (cancer colorectal, cancer du poumon non à petites cellules et carcinome hépatocellulaire).

Ces liens épidémiologiques généreront des hypothèses :

  • pour étudier la relation de cause à effet possible entre les altérations métaboliques au niveau de l’ensemble du corps et le développement du cancer dans des modèles murins appropriés
  • pour réaliser des essais cliniques interventionnels chez les patients atteints de cancer (régime + exercice + traitement de la co-morbidité liée à l’obésité).
Au-delà du métabolisme du corps entier, le consortium étudiera les altérations métaboliques affectant les cellules cancéreuses isolées (oncométabolisme), les cellules immunitaires isolées (immunométabolisme) ainsi que l’ensemble du micro-écosystème tumoral (métabolisme tumoral), avec pour objectif ultime d’identifier de nouveaux biomarqueurs pour la stratification des risques et de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer.

Le consortium CARPEM a une longue expérience dans le domaine de l’immuno-oncologie. De ce fait,  l’exploration métabolique par les équipes du CARPEM tiendra compte du rôle majeur joué par le système immunitaire dans la réponse thérapeutique des patients atteints de cancer aux traitements conventionnels (chimiothérapie, radiothérapie), aux thérapies ciblées et aux immunothérapies.

Pourquoi ce thème ?

Historiquement, le cancer a toujours été perçu comme une maladie génétique (et épigénétique) autonome, ce qui signifie que l’exploration génomique des cellules malignes a fait l’objet d’une attention particulière. Le succès récent des inhibiteurs de « checkpoint » immunitaire a conduit à l’intégration de paramètres immunologiques dans la caractérisation et la classification des cancers.

Le SIRIC CARPEM a été extrêmement actif dans ce domaine florissant, contribuant à des découvertes majeures, au moment du diagnostic du cancer, sur l’exploration de l’infiltrat immunitaire [Fridman Nat Rev Clin Oncol 2017] et de sa modulation par des agents thérapeutiques [Galluzzi Cancer Cell 2015, Pietrocola Cancer Cell 2016].

Plusieurs équipes de recherche associées au CARPEM possèdent une grande expertise en biochimie et en métabolisme [Zitvogel Nature Immunology 2017, Routy Science 2017, Madeo Science 2017; Gougelet Hepatology 2014, Levy Nat Cell Biol 2015, Schulze Nature Genet 2015]. Elles offrent la possibilité d’ajouter une dimension métabolique à la vision purement bidimensionnelle (génétique du cancer versus immunité) qui domine actuellement la recherche sur le cancer. Cela créera un espace tridimensionnel dans lequel les effets du métabolisme pourront être étudiés à plusieurs niveaux complémentaires, dans les cellules cancéreuses (oncométabolisme), dans les cellules immunitaires (immunométabolisme), dans toute la tumeur avec tous ses éléments stromaux (métabolisme tumoral) et au niveau du corps entier (métabolisme général).

Très clairement, le métabolisme de l’ensemble du corps est profondément influencé par le mode de vie (volume, qualité nutritionnelle, activité physique) ce qui donne tout son sens à l’exploration fonctionnelle et épidémiologique des principaux facteurs de risque de maladies malignes (obésité, sédentarité, syndrome métabolique et le diabète).

En conséquence, le SIRIC CARPEM a choisi d’entrer dans l’ère de la post-génomique en profitant d’une association unique, à savoir :

  • l’inclusion de plusieurs équipes mondialement reconnues pour leur expertise dans l’étude du métabolisme
  • plusieurs équipes du CARPEM travaillent spécifiquement sur les types de cancer pour lesquels l’obésité ou une nutrition déséquilibrée sont des facteurs de risque majeurs, comme pour le cancer du foie, le cancer colorectal et le cancer du sein.

Contexte général et nécessités médicales

Il ne fait aucun doute que l’obésité pourrait devenir le premier facteur de risque évitable de cancer, avant le tabac. Néanmoins, la compréhension moléculaire de ce lien épidémiologique n’en est encore qu’à ses débuts, nécessitant une investigation approfondie de plusieurs cancers majeurs (notamment les cancers du sein, du colon et du foie). Par exemple, il sera important de comprendre quels sous-types de cancers génétiquement ou immunologiquement définis sont associés à des aberrations métaboliques bien définies. Bien qu’il ait été généralement admis que des aberrations majeures dans le métabolisme (excès calorique, mauvaise qualité nutritionnelle, ingestion de toxines, altérations du microbiote intestinal, absence d’activité physique, etc.) peuvent provoquer l’oncogenèse et la progression tumorale via des effets cellulaires autonomes, il est devenu de plus en plus évident que les altérations métaboliques peuvent avoir un impact sur le cancer par des effets indirects leucocytaires, à savoir une inflammation chronique pro-cancérigène ainsi qu’une immunosurveillance anticancéreuse réduite (l’immunosurveillance est le rôle du système immunitaire dans le contrôle de la prolifération cellulaire)  [Zitvogel Nature Immunology 2017].

La découverte d’altérations métaboliques dans les cancers peut conduire à de nouvelles cibles exploitables dans le domaine de l’immuno-oncologie. Par exemple, l’autophagie, qui joue un rôle majeur dans le métabolisme [Galluzzi Cell 2014], peut être ciblée pour la thérapie tumorale [Galluzzi EMBO J 2016]. L’altération de l’autophagie est une caractéristique générale de l’obésité et de la vieillesse [Cellule Lopez-Otin 2016]. Des équipes associées au CARPEM ont démontré que les cancers chez des souris ayant un processus autophagique défectueux ne provoquent pas de réponse immunitaire anticancéreuse dans le cadre de la chimiothérapie ou de la radiothérapie [Michaud Science 2011, Galluzzi Nat Rev Clin Oncol 2017]. Ils ont également démontré que dans les cancers du sein humains traités par chimiothérapie adjuvante, l’autophagie défectueuse est associée à une mauvaise immunosurveillance, comme l’indique un mauvais ratio CD8 / FOXP3 [Kroemer Nature Med 2015, Ladoire Autophagy 2016]. Ainsi, des stratégies peuvent être développées pour induire l’autophagie par le jeûne ou de nouveaux agents pharmacologiques [Galluzzi Nat Rev Drug Discov 2017] dans le but de stimuler la réponse immunitaire anticancéreuse [Pietrocola Cancer Cell 2016]. En revanche, dans le cancer colorectal, l’inhibition de l’autophagie pourrait être envisagée pour prévenir l’oncogenèse [Levy Nat Cell Biol 2015].

Les équipes du CARPEM ont également découvert que la pyridoxine (vitamine B6) peut stimuler les réponses immunitaires anticancéreuses dans le contexte des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) sur un modèle de souris orthotopiques traitées au cisplatine [Aranda Oncogene 2015]. Dans le CPNPC humain, de faibles taux d’expression de la pyridoxal kinase (PDXK) par les cellules néoplasiques sont en corrélation avec une faible infiltration par les cellules dendritiques DC-LAMP + (DC) et indique un mauvais pronostic [Galluzzi Cell Report 2012]. De plus, des taux élevés d’adduits de poly adénosine ribosyl (PAR) produits par PAR polymérase-1 (PARP) sont corrélés avec une faible infiltration de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ dans le CPNPC humain, ces deux observations indiquent un mauvais pronostic. [Michels et al. 2014 Cancer Research ; Michels et al. Annales 2016 Oncologie; Fridman Nat Rev Clin Oncol 2017]. Ceci suggère la possibilité d’utiliser des inhibiteurs de PARP comme immunomodulateurs dans certains cas.

Les équipes du CARPEM poursuivront leurs recherches avec le quadruple objectif :

  • d’établir de nouvelles associations plus précises entre les caractéristiques métaboliques et les sous-types de cancer moléculaires / immunologiques,
  • d’étudier de nouvelles relations de cause à effet entre le dysmétabolisme et l’oncogenèse, ainsi que la progression tumorale,
  • d’établir de nouveaux biomarqueurs pour la stratification des risques dans les principaux types de cancer,
  • d’identifier des cibles moléculaires pouvant constituer des points d’intervention pour la prise en charge clinique et pharmacologique des patients atteints de cancer.

Principaux objectifs du programme

Ce programme de recherche intégrée est divisé en deux workpackages (WP) :

WP1 : Déchiffrer le rôle fondamental du métabolisme dans la transformation cellulaire, l’immunosurveillance et l’intervention thérapeutique.

WP1 : Déchiffrer le rôle fondamental du métabolisme dans la transformation cellulaire, l’immunosurveillance et l’intervention thérapeutique.

  • Etablir des connexions entre les principales altérations métaboliques intrinsèques des cellules cancéreuses (oncométabolisme) et le microenvironnement tumoral (immunosurveillance) dans différents types de cancer.
  • Étudier le lien entre le métabolisme général, l’immuno-métabolisme, l’immuno-surveillance et l’efficacité du traitement au moyen de différents modèles murins et sur des cancers du sein humain
  • Observations cliniques et épidémiologiques tirant parti de l’entrepôt de données de l’HEGP et de l’APHP pour explorer de nouvelles relations entre le métabolisme et le cancer afin de proposer une étude pilote interventionnelle dans lesquels la nutrition et / ou l’activité physique seront ciblées dans le but d’améliorer le traitement des cancers

WP2 : "Métabolisme, génétique, immunité et environnement dans les cancers digestifs".

Le WP2 se concentrera sur les connexions cliniques entre la génétique des cellules cancéreuses, l’immunité, le métabolisme et l’environnement dans les cancers digestifs (principalement le cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire, mais aussi dans une certaine mesure dans le cancer du pancréas).

  • Cancer du foie

Comment les syndromes métaboliques, le diabète, l’obésité et la stéatose hépatique non alcoolique affectent le risque de développer un cancer du foie de sous-types moléculaires particuliers ?

  • Cancer du colon

L’obésité et / ou les syndromes métaboliques affectent-ils le schéma mutationnel, le sous-type moléculaire et le microenvironnement ?

Le programme de recherche intégrée 1 est en étroite corrélation avec le programme 2, car la caractérisation approfondie de l’infiltrat immunitaire (par cytométrie avancée et séquençage unicellulaire) développée dans le programme 2 fournira des informations inestimables sur l’état de l’immunosurveillance. Ces informations seront un réel avantage pour étudier les connexions métaboliques à un niveau de précision sans précédent. Le programme de recherche intégrée 1 est également relié au programme 3 par la nécessité d’utiliser le consentement dynamique.

ACTUALITÉS

INFORMATIONS

Contactez-nous

Centre Universitaire des Saints-Pères Etage 4 – Pièce 446B 45 rue des Saints-Pères -75006 Paris

Carina Binet : Secrétaire Général du CARPEM
Tél. : 01 76 53 43 85 – carina.binet@carpem.fr

Aurore Hattabi, PhD : Coordinatrice Scientifique du CARPEM
Tél : 01 76 53 43 85 – aurore.hattabi@carpem.fr

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